Нарадзіўся ў правінцыі Лангедок у сям'і адваката. Атрымаў адукацыю ў духоўнай семінарыі і зрабіў паспяховую царкоўную кар'еру, стаўшы біскупам у 1698 годзе.
Стаў настаўнікам маладога Людовіка XV у 1715 годзе, пасля смерці Людовіка XIV. Яго ўплыў на караля рос, і ў 1726 годзе ён заняў пасаду першага міністра каралеўства.
Яго кіраванне характарызавалася стабільнасцю і эканамічным росквітам. Ён праводзіў палітыку фінансавай эканоміі, скараціў дзяржаўныя выдаткі і правёў рэформы, якія спрыялі росту прамысловасці і гандлю. У знешняй палітыцы ён імкнуўся да міру, завяршыўшы вайну за польскую спадчыну (1733–1738) і падтрымліваючы Францыю ў Еўропе без удзелу ў новых канфліктах.
Пасля яго смерці ў 1743 годзе кіраванне перайшло непасрэдна да Людовіка XV, які не здолеў захаваць стабільнасць, дасягнутую Флёры. Кардынал застаўся ў гісторыі як адзін з самых паспяховых і ўмераных палітыкаў Францыі XVIII стагоддзя.