Перайсці да зместу

Нейтрафілы

З Вікіпедыі, свабоднай энцыклапедыі
Нейтрафіл
Тканка злучальная
Гісторыя дыферэнцыявання клеткі Зігота → бластамер → эмбрыябласт → эпібласт → клетка першаснай мезадэрмы → прэгемангіябласт → гемангіябласт → гемацытабласт → агульны міелоідны папярэднік → нейтрафільны праміелацыт → нейтрафільны міелацыт → нейтрафільны метаміелацыт → палачкаядзерны нейтрафіл → сегментаядзерны нейтрафіл (нейтрафільны гранулацыт)
Лагатып Вікісховішча Медыяфайлы на Вікісховішчы

Нейтрафілы, або нейтрафільныя гранулацыты, або нейтрафільныя сегментаядзерныя гранулацыты[1], або палімарфануклеарныя нейтрафілы[2], — найбольш шматлікая група гранулацытаў, на долю якой прыпадае ад 40 % да 70 % усіх лейкацытаў у целе чалавека[3]. Нейтрафілы з’яўляюцца часткай прыроджанага імунітэту[4], іхняе асноўнае прызначэнне — фагацытоз патагенных мікраарганізмаў (бактэрый, грыбкоў, прасцейшых) і прадуктаў распаду тканак арганізма[5].

Нейтрафілы вельмі рухомыя клеткі, якія пранікаюць нават у тыя тканкі, якія недаступныя для іншых лейкацытаў. У залежнасці ад марфалогіі ядра нейтрафілы падпадзяляюць на палачкаядзерныя (няспелыя) і сегментаядзерныя (спелыя) нейтрафілы[6][7]. Развіццё нейтрафілаў знаходзіцца пад кіраваннем цытакінаў, перадусім G-CSF[en], а таксама GM-CSF, IL-3 і IL-6. Ва ўмовах запаленчага адказу колькасць нейтрафілаў павялічваецца пад дзеяннем IL-17[en] і IL-23[en][1].

Нейтрафілы з’яўляюцца асноўнымі фагацытамі крывацёку, але падчас вострага запалення інтэнсіўна мігруюць у ачаг запалення[8][9][10]. Яны пранікаюць праз сценкі крывяносных сасудаў і рухаюцца па градыенце розных празапаленчых малекул падчас хематаксісу[11]. Нейтрафілы — найбольш шматлікія клеткі ў складзе гною, менавіта яны надаюць яму бялёсы або жаўтлявы колер[12].

Будова

[правіць | правіць зыходнік]

Нейтрафілы — найбольш шматлікі падтып лейкацытаў у целе чалавека; штодзень у арганізме чалавека ўтвараецца каля 1011 новых нейтрафілаў. У норме колькасць нейтрафілаў у літры чалавечай крыві складае ад 2-2,5 да 7,5 мільярдаў клетак. У людзей афрыканскага і заходнеазіяцкага паходжання колькасць нейтрафілаў можа быць меншай за 2,5 мільярда на літр[13]. У крывацёку знаходзіцца толькі 1-2 % спелых нейтрофілаў, усе астатнія асядаюць у тканках. Апроч таго, у крыві здаровага чалавека прысутнічаюць няспелыя палачкаядзерныя нейтрафілы ў колькасці 0,04—0,3 × 109 на літр, што адпавядае 1-6 % усіх нейтрафілаў[1]. У чалавека павышэнне зместу палачкаядзерных нейтрафілаў у крыві сведчыць пра вострае запаленне, лейкоз або пашкоджанне касцявога мозгу, аднак у некаторых жывёл істотная доля няспелых нейтрафілаў у крыві з’яўляецца нормай[14].

У мазках крыві нейтрафілы маюць дыяметр ад 12 да 15 мкм. У завісі чалавечыя нейтрафілы дасягаюць 7-9 мкм у дыяметры[15]. Неактываваныя нейтрафілы, якія плаваюць у крывацёку, маюць сферычную форму; пасля актывацыі форма нейтрафілаў змяняецца, становіцца амёбоіднай, з’яўляюцца псеўдаподыі (ілжэножкі), з дапамогай якіх нейтрафілы могуць захопліваць антыгены[16].

На паверхні нейтрафілаў прысутнічаюць малекулы CD13, што служыць рэцэптарам для некаторых вірусаў, CD14 (рэцэптар ліпапалісахарыду), β2-інтэгрыны (LFA-1, Mac-1 і p155/95), Fc-рэцэптары (CD32[en] і CD16), рэцэптары камлементу[en] (CR1[en], Mac-1, CR4[en]) і рэцэптары фактараў хематаксісу. Нейтрафілы пастаянна экспрэсуюць галоўны комплекс гістасумяшчальнасці I класа (MHC-I[en]), а пад дзеяннем некаторых цытакінаў, такіх як GM-CSF, пачынаюць экспрэсаваць MHC-II[en]. Нейтрафілы нясуць рэцэптары для ключавых фактараў, якія ўплываюць на іхяе развіццё, міграцыю і актывацыю: G-CSF (галоўны рэгулятар развіцця нейтрафілаў), IL-17 і IL-23, асноўнага фактару хематаксісу IL-8 (рэцэптары CXCR1 і CXCR2), а таксама хемакіну SDF-1, вызначальнага сувязь нейтрафілаў з тканкамі (адпаведны яму рэцэптар вядомы як CXCR4)[17].

У чалавека вылучаюць пяць груп антыгенаў нейтрафілаў, якія абазначаюць HNA 1—5. Тры антыгены групы HNA-1 (a, b, c) размяшчаюцца на Fc-рэцэптары CD16. Адзіны антыген групы HNA-2, HNA-2a, уваходзіць у склад паверхневага глікапратэіну CD177. Антыгены групы HNA-3, a і b, уваходзіць у склад бялку SLC44A2[en]. Групы HNA-4 і HNA-5 змяшчаюць па два антыгены, a і b, якія размяшчаюцца на інтэгрыне β2[18].

Марфалогія ядра нейтрафілаў
Сегментаядзерны нейтрафіл
Палачкаядзерны нейтрафіл

Падобна да базафілаў і эазінафілаў, спелыя нейтрафілы маюць дольчатае клеткавае ядро з 2-5 сегментаў, злучаных тонкімі перамычкамі. У некаторых жывёл ядро спелых нейтрафілаў не мае выразнай сегментацыі[14]. Па меры паспявання нейтрафіла ядзерка знікае (знікненне ядзерца адбываецца толькі ў некаторых тыпаў дыферэнцыраваных клетак, якія маюць ядро). Цэнтр ядра складае эухрамацін, а гетэрахрамацін засяроджаны на перыферыі. У жанчын некаторыя нейтрафілы нясуць інактываваную X-храмасому ў выглядзе цельца Бара, якое выглядае як прыдатак у выглядзе барабаннай палачкі ў аднаго з сегментаў ядра[19][20]. Паколькі прамотары многіх генаў у ядры нейтрафілу недаступныя для дыферэнцыявальных фактараў, экспрэсія генаў і магчымасць да біясінтэзу макрамалекул у нейтрафілаў абмежаваныя. Тым не менш нейтрафілы ўсё яшчэ захоўваюць здольнасць да біясінтэзу, хоць і абмежаваную. У няспелых палачкаядзерных нейтрафілаў ядро не падпадзялена на сегменты, хоць змяшчае ўшчыльнены храмацін[21].

Комплекс Гольджы, як правіла, слаба развіты, мітахондрыі і рыбасомы рэдкія, шурпаты эндаплазматычны рэтыкулум (ЭПР) адсутнічае. У цытаплазме маецца ад 50 да 200 гранул, з якіх прыблізна 10—20 % (па некаторых ацэнках, да трэці) складаюць азурафільныя гранулы[22], астатнія 80-90 % прыпадаюць на спецыфічныя гранулы. Азурафільныя гранулы акружаны адзінарнай мембранай, яны буйнейшыя за спецыфічныя і маюць дыяметр каля 0,4 мкм, афарбоўваюцца ў фіялетава-чырвоны колер. Яны ўяўляюць сабой першасныя лізасомы, змяшчаюць электронна-шчыльны асяродак і ферменты, актыўныя пры нізкіх значэннях pH: кіслую фасфатазу, β-глюкуранідазу[en], міелапераксідазу, якая складае з перакісу вадароду малекулярны кісларод з антыбактэрыйнымі ўласцівасцямі, α-фуказідазу[en], 5’-нуклеатыдазу[en], арылсульфатазу[en], β-галактазідазу, α-маназідазу[en], α-N-ацэтылглюказамінідазу[en], лізацым, нейтральныя пратэазы (катэпсін G, эластаза, калагеназа, азурацыдзін[en]). Апроч таго, азурафільныя гранулы змяшчаюць антымікробныя пептыды з ліку дэфензінаў[20], катэліцыдзінаў[en], гранулафізін, лактаферын, кіслыя гліказамінагліканы. Паколькі падчас дыферэнцыявання нейтрафілаў у касцявым мозгу азурафільныя гранулы вылучаюцца раней за спецыфічныя, іх таксама называюць першаснымі грануламі[23]. Малекулярныя маркеры[en] азурафільных гранул — міелапераксідаза і мембранная малекула CD63[24].

Спецыфічныя[en], або другасныя гранулы — драбнейшыя (дыяметр каля 20 мкм), светлыя, шматлікія. Яны электронна-празрыстыя, але часам змяшчаюць крысталоід. У спецыфічных гранулах змяшчаюцца бялкі з бактэрыястатычнымі[en] і бактэрыцыднымі ўласцівасцямі — лізацым, шчолачную фасфатазу, лактаферын[23], а таксама бялок BPI[en], што злучае вітамін B12. У спецыфічных гранулах у вялікай колькасці змяшчаецца фермент НАДФ-аксідаза, які каталізуе ўтварэнне актыўных форм кіслароду, якія выступаюць у ролі галоўных бактэрыцыдных фактараў фагацытаў. Акрамя таго, у склад спецыфічных гранул уваходзяць разнастайныя ферменты, што разбураюць пазаклеткавы матрыкс, такія як калагеназы[20]. Малекулярнымі маркерамі спецыфічных гранул з’яўляюцца лактаферын і мембранная малекула CD66[25].

Апрача першасных і другасных гранул у нейтрафілах прысутнічаюць троесныя жэлаціназныя і сакраторныя гранулы, або везікулы. Жэлаціназныя гранулы змяшчаюць жэлаціназу B[en], таксама вядомую як матрыксная металапратэіназа 9 (MMP9). Яны драбней за спецыфічныя гранулы і лягчэй падвяргаюцца экзацытозу. У мембранах і спецыфічных, і жэлаціназных гранул маецца флавацытахром b-558, які ўваходзіць у склад НАДФ-аксідазы. Сакрэторныя везікулы змяшчаюць шчолачную фасфатазу[26] і нясуць на сваёй паверхні Fc-рэцэптар CD16, рэцэптары камлементу (у тым ліку CD35), а таксама інтэгрыны CD11b/CD18, CD11c/CD18 і малекулы CD15 і CD14. Пасля таго як у ходзе экзацытозу мембрана сакраторнай везікулы ўбудоўваецца ў клеткавую мембрану нейтрафіла, пералічаныя рэцэптары могуць быць імгненна выкарыстаны клеткай, што можа рэзка змяніць яе фенатып[27].

У табліцы ніжэй пералічаны асноўныя складовыя мембран і матрыксу гранул нейтрафілаў[27][26].

Кампартмент гранулы Азурафільныя (першасныя) гранулы Спецыфічныя (другасныя) гранулы Жэлаціназныя (троесныя) гранулы Сакраторныя гранулы
Мембрана CD63, CD68 CD15, CD66, CD67, FPR[en], CD120, b558 CD11b/CD18, FPR, b558 CD11b/CD18, CD13, CD14, CD16, FPR, CD35
Матрыкс Металапратэіназы[en], катэпсін G, эластаза, азурацыдзін, лізацым, BPI, α-дэфензіны Лізацым, катэліцыдзін, BPI, ліпакалін 2[en], лактаферын, фасфаліпаза A2, калагеназа Жэлаціназа B Азурацыдзін, альбумін, шчолачная фасфатаза

Нейтрафілы змяшчаюць глікаген, і асноўную ролю ў атрыманні энергіі ў нейтрафілаў іграе гліколіз. Цыкл Крэбса і акісляльнае фасфарыліраванне ўносяць меншы ўклад у энергазабеспячэнне нейтрафіла, пра што сведчыць невялікая колькасць мітахондрый у такога тыпу клетак. Здольнасць нейтрафілаў выжываць у анаэробных умовах вельмі важная для іхняга функцыянаванне, паколькі дазваляе ім забіваць і фагацытаваць бактэрыі нават у бедных кіслародам тканках, напрыклад, у пашкоджаных або некратызаваных тканках[20].

Развіццё

[правіць | правіць зыходнік]
Схема гемапаэзу (крыватвору)

Нейтрафілы ўтвараюцца ў касцявым мозгу з крывятворных стваловых клетак гемацытабластаў. Такая стваловая клетка дае пачатак мультыпатэнтнай[en] клетцы ГСК-ГЭММ (яна жа КУА-ГЭММ) — родапачынальніцы гранулацытарнага, эрытрацытарнага, манацытарнага і мегакарыяцытарнага радоў гемапаэзу (крыватвору), якая, у сваю чаргу, дае пачатак алігапатэнтнай (малапатэнтнай) клетцы-папярэдніцы манацытаў і нейтрафілаў. Ад яе паходзіць уніпатэнтная (аднапатэнтная) клетка-папярэдніца нейтрафілаў, якая дае пачатак міелабластам. Кампазіцыя яе паверхневых маркераў апісваецца як CD34+CD33+, а таксама рэцэптары для GM-CSF, G-CSF, IL-1, IL-3, IL-6, IL-11[en], IL-12[28]. Далей паслядоўнасць клетак-папярэдніц выглядае наступным чынам: міелабласт → праміелацыт → нейтрафільны міелацыт → метаміелацыт → палачкаядзерны нейтрафіл → сегментаядзерны нейтрафіл. Першасныя гранулы з’яўляюцца на стадыі праміелацытаў, другасныя — на стадыі міелацытаў. Да стадыі метаміелацытаў папярэдніцы дзеляцца мітозам, а метаміелацыты і наступныя стадыі пазбаўлены здольнасці да дзялення. На стадыі метаміелацытаў павялічваецца колькасць спецыфічных гранул у цытаплазме, далейшае паспяванне ядра прыводзіць да з’яўлення палачкаядзерных нейтрафілаў. Сегментацыя ядра палачкаядзерных нейтрафілаў прыводзіць да іхняга пераўтварэння ў спелыя сегментаядзерныя нейтрафілы. Поўны перыяд развіцця нейтрафілаў у чалавека складае каля 14 сутак, з якіх 7,5 сутак прыпадаюць на праліферацыю, а 6,5 — на пастмітатычнае дыферэнцыяванне[29]. У дарослага чалавека за суткі з касцявога мозгу ў кроў выходзіць ад 5 × 1010 да 1011 спелых нейтрафілаў[2].

Час жыцця неактываванага нейтрафілу ў крывацёку складае, па розных ацэнках, ад 5 да 135 гадзін[30][31]. Пры актывацыі нейтрафілы набываюць здольнасць праціскацца праз эндатэлій сасудаў і мігруюць у тканкі, дзе яны жывуць ад аднаго да двух дзён. Каля 30 % нейтрафілаў, што пакідаюць крывацёк, мігруюць у касцявы мозг і печань, 20 % накіроўваюцца ў лёгкія, 15 % — в селязёнку. Галоўныя фактары хематаксісу нейтрафілаў, якія накіроўваюць іхняе перамяшчэнне ў тканкі, — лейкатрыен B4 і IL-8. У працэсе міграцыі нейтрафілаў удзельнічаюць малекулы адгезіі, а менавіта, β2-інтэгрыны, P- і E-селекціны, а таксама сакратаваны нейтрафіламі фермент эластаза[en]. Нейтрафілы значна больш шматлікія за даўгавечныя макрафагі, і патаген, які пранікнуў у арганізм, перш за ўсё сутыкаецца менавіта з нейтрафіламі. Праз 3-5 сутак знаходжання ў тканках нейтрафілы падвяргаюцца апаптозу і паглынаюцца рэзідэнтнымі макрафагамі. Некаторыя даследчыкі лічаць, што кароткі час жыцця нейтрафілаў з’яўляецца эвалюцыйнай адаптацыяй. Са смерцю фагацыта гінуць і пазахопліваныя ім патагены. Апроч таго, з прычыны высокай таксічнасці рэчываў, якія выдзяляюцца нейтрафіламі для барацьбы з інфекцыяй, у адносінах да тканак арганізма, хуткая гібель нейтрафілаў забяспечвае дзеянне супрацьмікробных рэчываў толькі ў ачагу запалення і абараняе астатнія тканкі арганізма[32][20]. Існуюць звесткі, якія ўказваюць на магчымасць пераходу нейтрафілаў у тканках у даўгавечную форму і нават у макрафагаў[21].

Функцыі

[правіць | правіць зыходнік]
Схема міграцыі нейтрафіла з сасуда ў запалёную тканку.

Запалёныя або пашкоджаныя ўчасткі злучальнай тканкі патрабуюць неадкладнай міграцыі разнастайных лейкацытаў, у тым ліку нейтрафілаў, у ачаг пашкоджання дзеля выдалення патагенных мікраарганізмаў і аднаўлення тканкі. Найбольш добра працэс міграцыі ў тканкі вывучаны для нейтрафілаў, якія прыбываюць у ачаг запалення першымі, істотна хутчэй за манацыты, і здольныя развіваць ахоўныя метабалічныя адказы (у прыватнасці, «акісляльны выбух[en]», які суправаджаецца складаннем актыўных форм кіслароду) на працягу секунд. Актывацыя нейтрафілаў суправаджаецца найперш вызваленнем змесціва сакраторных гранул. Пры развіцці лакальнага запалення макрофагов, актываваныя бактэрыямі або пашкоджаннямі тканкамі, вылучаюць празапаленчыя цытакіны[en], такія як IL-1 або фактар некрозу пухліны α (TNF-α). Таксама да фактараў хематаксісу нейтрафілаў адносяць складовыя камлементу, рэчывы, якія выдзяляюцца тлустымі клеткамі, імунныя комплексы[en], эндатаксіны і бактэрыяльныя пептыды, а таксама напоўненыя лізасомы, якія выходзяць у тканку пры распадзе загінулых нейтрафілаў і макрафагаў[33]. Пад дзеяннем празапаленчых цытакінаў у эндатэліяльных клетках, якія высцілаюць бліжэйшыя да ачага запалення пасткапілярныя венулы, павялічваецца колькасць селекцінаў на паверхні, звернутай у прасвет сасуда. Нейтрафілы, якія цыркулююць у пасткапілярных венулах і маюць прыдатны набор паверхневых глікапратэінаў, звязваюцца з селекцінамі на паверхні эндатэліяльных клетак. На гэтым этапе звязванне з эндатэлію нетрывалае, і нейтрафілы працягваюць «каціцца» па паверхні эндатэлію. Празапаленчыя цытакіны запускаюць экспрэсію інтэгрынаў у нейтрафілаў, што коцяцца, і лігандаў інтэгрынаў, вядомых як ICAM-1, на паверхнях эндатэліяльных клетак. У той жа час міжклеткавыя сувязі эндатэлію саслабляюцца, і эндатэлій становіцца больш пранікальным. За кошт інтэгрынаў нейтрафілы трывала звязваюцца з эндатэліем і спыняюць качэнне, і ў канчатковым выніку прыступаюць да праходжання праз эндатэлій з дапамогай псеўдаподый (гэты працэс вядомы як дыяпедэз). Пранікненне нейтрафілаў праз эндатэлій палягчаецца дзякуючы доўгаму і сегментаванаму ядру. Праходжанне нейтрафілаў праз эндатэлій і далейшая міграцыя да ачага запалення стымулююцца хемакінамі[34]. Базальныя мембраны нейтрафілы пераадольваюць праз вылучэнне змесціва жэлаціназных гранул[35].

Каардынаванае перамяшчэнне нейтрафілаў у ачаг вострага запалення называюць раеннем нейтрафілаў[en][36]. Маштаб раення і ягоная працягласць вызначаюцца многімі чыннікамі, сярод якіх памер пашкоджанай вобласці тканкі і наяўнасць патагенаў[37]. З’ява раення нейтрафілаў была вывучана пераважна ў мышэй на тканцы вуха[38] і ў рыбак даніё-рэрыё[39].

Нейтрафіл паглынае бацылу сібірскай язвы. Сканавальная электронная мікраскапія, маштабная лінейка 5 мкм.

Актываваныя нейтрафілы пры сустрэчы з мікраарганізмамі паглынаюць іх з дапамогай псеўдаподый (ілжэножак), і мікраарганізм аказваецца ўнутры фагасомы. На працягу некалькіх секунд пасля актывацыі нейтрафіла змяняецца ягоны мембранны патэнцыял, у клетку ўваходзяць іоны натрыю і кальцыю, змяняецца цякучасць мембраны[en][33]. Прыкладна праз 30 секунд пасля паглынання часціцы спецыфічныя гранулы зліваюцца з фагасомай, выліваючы ў яе сваё змесціва, пасля чаго фагасома дадаткова закісляецца з дапамогай мембранных пратонных помп. З закісленымі фагасомамі зліваюцца азурафільныя гранулы (прыкладна праз 1-3 хвіліны пасля паглынання часціцы). У ходзе фагацытозу ў нейтрафіле ўтвараюцца актыўныя формы кіслароду, такія як супераксід-аніён і перакіс вадароду, і іншыя складовыя гранул з бактэрыцыднымі ўласцівасцямі. Актыўныя формы кіслароду выкарыстоўваюцца для знішчэння бактэрыяльнай клеткі, нараўне са змесцівам спецыфічных і азурафільных гранул. Бялок лактаферын, які ўваходзіць у склад спецыфічных гранул, не забівае бактэрыю напрамую, а трывала звязвае іоны жалеза, робячы іх недаступнымі для бактэрыі і, у выніку, прыводзячы да яе смерці. Змесціва гранул (асабліва азурафільных) можа вызваляцца ў ходзе дэгрануляцыі[en], пасля якой аднаўленне гранул не адбываецца. Сумяшчэнне апісаных механізмаў здольнае забіць практычна любую бактэрыю, і загінулыя бактэрыяльныя клеткі пасля расшчапляюцца лізасомнымі ферментамі. Найбольш адчувальнымі да змесціва гранул нейтрафілаў з’яўляюцца дрожджы (Candida) і бактэрыі з ліку стрэптакокаў і стафілакокаў. Загінулыя праз апаптоз нейтрафілы, бактэрыі, паўразбураныя астанкі клетак і тканкавая вадкасць складаюць густы гной белаватага або жоўтага колеру[40][35].

Схема нетозу (праграмуемай гібелі нейтрафілаў)

Яшчэ адна разнавіднасць супрацьмікробнай актыўнасці нейтрафілаў заключаецца ў асаблівым тыпе праграмуемай клеткавай гібелі, уласцівым для нейтрафілаў, — нетозе[41]. Пры нетозе нейтрафіл, які гіне, выкідвае сваю ДНК вонкі ў выглядзе так званых пазаклеткавых нейтрафільных пастак, або ПНП (англ.: neutrophil extracellular traps, NETs). ПНП складаюцца з храмаціну і серынавых пратэаз і здольныя імабілізаваць (абезрухоўліваць) і забіваць мікробныя клеткі[42]. Такім чынам, ПНП таксама процідзейнічаюць распаўсюджванню клетак патагенаў па тканках. Пры сепсісе масавы нетоз адбываецца непасрэдна ў крывяносных сасудах[43]. Утварэнне пазаклеткавых нейтрафільных пастак можа ўносіць уклад у развіццё шэрагу запаленчых захворванняў, такіх як прээклампсія[44], а іхняе ўтварэнне ў крывяносных сасудаў можа прыводзіць да закупорак тромбамі, у тым ліку ў каранарных артэрыях[45][46]. У 2018 годзе было паказана, што адзін і той жа нейтрафіл можа падвяргацца і апаптозу, і нетозу адначасова; гэты від праграмуемай клеткавай гібелі нейтрафілаў атрымаў назву апанетоз[47].

Многія даследчыкі вылучаюць дзве функцыянальна розныя субпапуляцыі нейтрафілаў на падставе розных інтэнсіўнасці ўтварэння актыўных форм кіслароду, пранікальнасці мембраны, актыўнасці ферментаў гранул і здольнасці да інактывацыі (пераходу ў бяздзейны стан). Нейтрафілы з падвышанай пранікальнасцю мембран завуць нейтрафіламі-кілерамі. Нейтрафілы-кілеры ўзмоцнена вырабляюць актыўныя формы кіслароду і інактывуюцца пасля ўзаемадзеяння з субстратам. Нейтрафілы другой субпапуляцыі ў меншай ступені ўтвараюць актыўныя формы кіслароду, не прымацоўваюцца да субстрату і не інактывуюцца[48][49][50][51].

Актыўнасць нейтрафілаў залежыць ад узросту арганізма чалавека. У нованароджанага няма паўнамернага вырабу нейтрафілаў, а ў старэчым узросце здольнасць нейтрафілаў да фагацытозу абмежавана[52].

Нейтрафілы экспрэсуюць і вырабляюць шырокі спектр цытакінаў, сярод якіх хемакіны, каланіестымулявальныя фактары[en], празапаленчыя цытакіны (IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-7, IL-18, MIF[en] і іншыя), імунарэгулятарныя цытакіны (IL-12, IL-21[en], IL-23[en], IL-27[en], TSLP[en] і іншыя), супрацьзапаленчыя цытакіны (IL-1ra, TGFβ1, TGFβ2[en]), фактары ангіягенезу і фібрагенезу (VEGF, BV8, HBEGF[en], FGF2[en], TGFα[en], HGF[en], ангіапаэтын), цытакіны суперсямейства фактару некрозу пухліны (TNF) і некаторыя іншыя цытакіны, такія як НАФРТ (PBEF), амфірэгулін[en], мідкін, анкастатын M[en], актывін A[en], эндатэлін. За кошт вылучэння разнастайных цытакінаў нейтрафілы могуць быць залучаныя ў працэсы, не звязаныя з імуннай абаронай, такія як гемапаэз (крыватвор), ангіягенез і гаенне ран. Апрача таго, нейтрафілы могуць удзельнічаць у развіцці некаторых аўтаімунных і злаякасных захворванняў[53].

Імунасупрэсарныя папуляцыі нейтрафілаў задзейнічаны ў падтрыманні імуналагічнай талерантнасці пры цяжарнасці. У прыватнасці, імунасупрэсарныя нейтрафілы нізкай шчыльнасці могуць прыгнятаць праліферацыі CD4+ і CD8+ T-лімфацытаў, падвяргаючы іх уздзеянню актыўных форм кіслароду. Апрача таго, яны душаць цытатаксічную актыўнасць прыродных кілераў і экспрэсію Toll-падобных рэцэптараў на манацытах. Нейтрафілы, якія размяшчаюцца ў дэцыдуальнай абалонцы[en] падчас другога трыместра цяжарнасці, стымулююць у ёй дадатковы ангіягенез[54].

Клінічнае значэнне

[правіць | правіць зыходнік]
Мазок крыві пацыента з нейтрапеніяй, на якім амаль адсутнічаюць нейтрафілы.

Стан, пры якім колькасць нейтрафілаў зніжана, называецца нейтрапенія. Нейтрапенія можа быць спадчыннай або набытай, як пры некаторых відах апластычнай анеміі або лейкозаў. Нейтрапенія можа развіцца з прычыны ўжывання пэўных прэпаратаў, у прыватнасці, супрацьракавай хіміятэрапіі. Пацыенты з нейтрапеніяй адрозніваюцца павышанай уразлівасцю да інфекцыйных захворванняў бактэрыяльнай і грыбковай прыроды. Часцей за ўсё пацыенты з нейтрапеніяй хварэюць на запаленне падскурнай тлушчавай клятчаткі, фурункулёз, пнеўманія і сэптыцэмія[55]. Ступень нейтрапеніі вызначаюць з дапамогай параметра, вядомага як абсалютны лік нейтрафілаў[en] (АЛН; англ.: Absolute neutrophil count, ANC). Стан з АЛН меншым за 1500 клетак/мм³ лічыцца нейтрапеніяй, а з АЛН меншым за 500 клетак/мм³ — цяжкай нейтрапеніяй[56].

Масавая міграцыя нейтрафілаў у тканку пры вострым запаленні

Стан, супрацьлеглы нейтрапеніі, пры якім колькасць нейтрафілаў у крыві павышана, завуць нейтрафіліяй. Найбольш частай прычынай нейтрафіліі з’яўляюцца бактэрыяльныя інфекцыі, асабліва якія суправаджаюцца гнойным запаленнем[57]. Павышэнне ўзроўню нейтрафілаў адбываецца пры любым вострым запаленні, таму нейтрафілія можа з’явіцца ў выніку інфаркту міякарда або апёку[57], а таксама апендыцыту і спленэктаміі. Узровень нейтрафілаў можа павышацца пры некаторых злаякасных захворваннях крыві, такіх як хранічны міелоідны лейкоз, пры якім адбываецца некантралюемая праліферацыі лейкацытаў[58].

Нейтрафілы, будучы імуннымі клеткамі, прымаюць удзел ва ўзаемадзеянні з клеткамі пухлін. Нейтрафілы, інфільтраваныя ў пухліну, маюць павышаную, у параўнанні з нейтрафіламі ў звычайных тканках, працягласць жыцця. Нейтрафілы могуць іграць вядучую ролю ў анкагенезе за кошт узаемадзеяння з іншымі імуннымі клеткамі, якія рэагуюць на з’яўленне і рост пухліны. Нейтрафілы могуць стымуляваць праліферацыі пухлінных клетак і ангіягенез у пухліны, запускаць метастазаванне і прыгнятаць імунны адказ на злаякасныя клеткі. У той жа час нейтрафілы могуць выконваць супрацьпухлінныя задачы[2].

Вядома некалькі спадчынных расстройстваў, звязаных з дысфункцыяй нейтрафілаў. У некаторых выпадках рухомасць нейтрафілаў зніжана праз парушэнні ў палімерызацыі актыну, а пры недастатковай экспрэсіі гена, кадавальнага НАДФ-аксідазу, нейтрафілы губляюць здольнасць вырабляць перакіс вадароду і гіпахларыт, што памяншае іхнія супрацьмікробныя ўласцівасці. Дзеці, якія пакутуюць ад такіх спадчынных парушэнняў, мацней схільныя да бактэрыяльных інфекцый[34]. Спадчынная міелапераксідазная недастатковасць[en], звязаная з мутацыямі ў гене, які кадуе міелапераксідазу, разглядаецца як першасны імунадэфіцыт[59].

Недастатковая або залішняя актыўнасць шэрагу бялкоў у складзе гранул нейтрафілаў, прыводзіць да хваравітых станаў. Пры спадчыннай хваробе, вядомай як альфа-1-антытрыпсінавая недастатковасць[en], эластаза ў складзе гранул нейтрафілаў недастаткова інгібіруецца альфа-1-антытрыпсінам[en], што прыводзіць да наймацнейшых пашкоджанняў тканак пры запаленчых працэсах, у прыватнасці, пры хранічнай абструктыўнай хваробе лёгкіх. Павышаная актыўнасць эластазы нейтрафілаў можа прывесці да разбурэння лёгачнага бар’ера і вострага рэспіраторнага дыстрэс-сіндрому[60]. Эластазу нейтрафілаў уплывае на актыўнасць макрафагаў, руйнуючы іхнія Toll-падобныя рэцэптары і прыгнятаючы сінтэз цытакінаў праз інгібіраванне перамяшчэння ў ядро транскрыпцыйнага фактару NF-κB[61]. Пры перыядычнай хваробе мутацыі ў гене MEFV[en], кадавальным бялок пірын, які экспрэсуецца пераважна ў нейтрафілах, могуць прывесці да хранічнага вострага запалення, што выяўляецца ў ліхаманцы, артралгіі, перытаніце і, урэшце, можа стаць прычынай амілаідозу[62]. Маюцца дадзеныя пра сувязь зніжанай актыўнасці нейтрафілаў, звязанай з парушэннямі актыўнасці міелапераксідазы і дэгрануляцыі, з гіперглікеміяй[63].

Нейтрафілы звязаны з развіццём многіх хранічных запаленчых захворванняў, у тым ліку аўтаімунных. Яны падтрымліваюць хранічнае запаленне пры сістэмнай чырвонай ваўчанцы, псарыязе, хранічным гранулёматозе[en], АНЦА-асацыяваным сістэмным васкуліце, звязаным з утварэннем аўтаантыцелаў у цытаплазме нейтрафілаў, пры рэўматоідным артрыце, ідыяпатычным юнацкім артрыце і ПАПА-сіндроме[en] (ад Піягенны (гнойны) Артрыт, гангрэнозная Піядэрмія і Акнэ)[54].

Устойлівасць і паразітызм патагенаў

[правіць | правіць зыходнік]

Пэўныя бактэрыяльныя патагены развілі розныя механізмы, такія як малекулы вірулентнасці, каб пазбегнуць знішчэння нейтрафіламі. Гэтыя малекулы ў сукупнасці могуць змяняць або парушаць рэагаванне нейтрафілаў, апоптоз або бактэрыцыдную актыўнасць[64].

Нейтрафілы таксама могуць служыць клеткай-гаспадыняй для розных паразітаў, якія заражаюць іх, пазбягаючы фагацытозу, сярод якіх:

Гісторыя вывучэння

[правіць | правіць зыходнік]
Паўль Эрліх
Ілья Мечнікаў

Упершыню нейтрафілы апісаў французскі даследчык Жан-Батыст Сэнак, які ў 1749 годзе выявіў нейкія белыя клеткі ў згустку гною. У 1843 годзе англійскі лекар Уільям Эдысан[en] заўважыў, што белыя клеткі ў складзе гною паходзяць ад лейкацытаў, якія прасачыліся праз крывяносныя сасуды. У 1845 годзе англійскі лекар і фізіёлаг Джон Х’юз Бенет[en] паведаміў, што лейкоз абумоўлены назапашваннем белага гною ў крывяносных сасудах, але ўжо ў 1847 годзе гэта ўяўленне было абвергнута Рудольфам Вірхавым, які паказаў, што паталагічныя клеткі пры лейкозе паходзяць не з гною, а непасрэдна з крыві. Першае дакладнае марфалагічнае апісанне розных гранулацытаў, у тым ліку і нейтрафілаў, было выканана Максам Шульцэ ў 1865 годзе. Апрача марфалагічных апісанняў гранулацытаў, Шульцэ даследзеў і фагацытоз[67]. Разам з тым у 1876 годзе фагацытоз быў адзначаны Уільямам Ослерам[68].

Фагацытоз быў падрабязна вывучаны і названы Ільёй Ільічом Мечнікавым у 1882 годзе, калі ім жа была ўстаноўлена роля фагацытаў у абароне ад бактэрый[69]. У 1879—1880 гадах Паўль Эрліх апублікаваў некалькі прац, у якіх падрабязна апісаў марфалогію белых крывяных цельцаў. Афарбоўванне кіслымі і шчолачнымі фарбавальнікамі дазволіла яму выявіць адпаведна эазінафілы і базафілы, а таксама тлустыя клеткі. Далей ён візуалізаваў сегментаядзерныя нейтрафілы і іхнія гранулы з дапамогай афарбоўвання нейтральнымі фарбавальнікамі (завошта нейтрафілы і атрымалі сваю назву). Першапачаткова Эрліх назваў нейтрафілы «палімарфнаядзернымі клеткамі». Таксама ён апісаў некаторыя аспекты з’яўлення, функцыянавання і далейшага лёсу эазінафілаў і нейтрафіла[67]. У 1908 годзе Паўль Эрліх і Ілля Мечнікаў раздзялілі Нобелеўскую прэмію па фізіялогіі і медыцыне[70].

Крыніцы

[правіць | правіць зыходнік]
  1. ↑ а б в Ярилин 2010, с. 52.
  2. ↑ а б в DOI:10.35754/0234-5730-2019-64-2-211-221
    Вы можаце падставіць цытату уручную ці з дапамогай бота.
  3. ↑ DOI:10.1016/B978-0-323-07447-6.00002-8
    Вы можаце падставіць цытату уручную ці з дапамогай бота.
  4. ↑ PMID 23650619 (PubMed)
    Бібліяграфічнае апісанне з'явіцца аўтаматычна праз некаторы час. Вы можаце падставіць цытату ўручную ці скарыстаўшыся ботам.
  5. ↑ Хаитов 2019, с. 73.
  6. ↑ PMID 10830774 (PubMed)
    Бібліяграфічнае апісанне з'явіцца аўтаматычна праз некаторы час. Вы можаце падставіць цытату ўручную ці скарыстаўшыся ботам.
  7. ↑ PMID 16498448 (PubMed)
    Бібліяграфічнае апісанне з'явіцца аўтаматычна праз некаторы час. Вы можаце падставіць цытату ўручную ці скарыстаўшыся ботам.
  8. ↑ PMID 20973949 (PubMed)
    Бібліяграфічнае апісанне з'явіцца аўтаматычна праз некаторы час. Вы можаце падставіць цытату ўручную ці скарыстаўшыся ботам.
  9. ↑ PMID 18980965 (PubMed)
    Бібліяграфічнае апісанне з'явіцца аўтаматычна праз некаторы час. Вы можаце падставіць цытату ўручную ці скарыстаўшыся ботам.
  10. ↑ PMID 15297389 (PubMed)
    Бібліяграфічнае апісанне з'явіцца аўтаматычна праз некаторы час. Вы можаце падставіць цытату ўручную ці скарыстаўшыся ботам.
  11. ↑ PMID 22101434 (PubMed)
    Бібліяграфічнае апісанне з'явіцца аўтаматычна праз некаторы час. Вы можаце падставіць цытату ўручную ці скарыстаўшыся ботам.
  12. ↑ DOI:10.1016/b978-0-7020-4089-4.00029-9
    Вы можаце падставіць цытату уручную ці з дапамогай бота.
  13. ↑ PMID 19180233 (PubMed)
    Бібліяграфічнае апісанне з'явіцца аўтаматычна праз некаторы час. Вы можаце падставіць цытату ўручную ці скарыстаўшыся ботам.
  14. ↑ а б Eclinpath: normal leukocytes. Архівавана з першакрыніцы 1 кастрычніка 2020. Праверана 20 верасня 2020.
  15. ↑ PMID 25832493 (PubMed)
    Бібліяграфічнае апісанне з'явіцца аўтаматычна праз некаторы час. Вы можаце падставіць цытату ўручную ці скарыстаўшыся ботам.
  16. ↑ Edwards Steven W. (1994). Biochemistry and physiology of the neutrophil. Cambridge University Press. p. 6. ISBN 978-0-521-41698-6.
  17. ↑ Ярилин 2010, с. 53.
  18. ↑ PMID 24028078 (PubMed)
    Бібліяграфічнае апісанне з'явіцца аўтаматычна праз некаторы час. Вы можаце падставіць цытату ўручную ці скарыстаўшыся ботам.
  19. ↑ Афанасьев и др. 2004, с. 176.
  20. ↑ а б в г д Mescher 2016, p. 243.
  21. ↑ а б Ярилин 2010, с. 52—53.
  22. ↑ Zucker-Franklin D, Greaves MF, Grossi CE, Marmont AM (1988). "Neutrophils". Atlas of Blood Cells: Function and Pathology. Vol. 1 (2nd ed.). Philadelphia: Lea & Ferbiger. pp. 168–170. ISBN 978-0-8121-1094-4.{{cite book}}: Папярэджанні CS1: розныя назвы: authors list (спасылка)
  23. ↑ а б Афанасьев и др. 2004, с. 177—178.
  24. ↑ Ярилин 2010, с. 54—55.
  25. ↑ Ярилин 2010, с. 54.
  26. ↑ а б Ярилин 2010, с. 55.
  27. ↑ а б Хаитов 2019, с. 75.
  28. ↑ Руководство по гематологии 2002, с. 89.
  29. ↑ Афанасьев и др. 2004, с. 201—204.
  30. ↑ PMID 23625199 (PubMed)
    Бібліяграфічнае апісанне з'явіцца аўтаматычна праз некаторы час. Вы можаце падставіць цытату ўручную ці скарыстаўшыся ботам.
  31. ↑ PMID 20410504 (PubMed)
    Бібліяграфічнае апісанне з'явіцца аўтаматычна праз некаторы час. Вы можаце падставіць цытату ўручную ці скарыстаўшыся ботам.
  32. ↑ Wheater Paul R., Stevens Alan (2002). Wheater's basic histopathology: a colour atlas and text. Edinburgh: Churchill Livingstone. ISBN 978-0-443-07001-3.
  33. ↑ а б Руководство по гематологии 2002, с. 91.
  34. ↑ а б Mescher 2016, p. 244.
  35. ↑ а б Ярилин 2010, с. 56.
  36. ↑ PMID 27951434 (PubMed)
    Бібліяграфічнае апісанне з'явіцца аўтаматычна праз некаторы час. Вы можаце падставіць цытату ўручную ці скарыстаўшыся ботам.
  37. ↑ PMID 26416718 (PubMed)
    Бібліяграфічнае апісанне з'явіцца аўтаматычна праз некаторы час. Вы можаце падставіць цытату ўручную ці скарыстаўшыся ботам.
  38. ↑ PMID 18718768 (PubMed)
    Бібліяграфічнае апісанне з'явіцца аўтаматычна праз некаторы час. Вы можаце падставіць цытату ўручную ці скарыстаўшыся ботам.
  39. ↑ PMID 23463724 (PubMed)
    Бібліяграфічнае апісанне з'явіцца аўтаматычна праз некаторы час. Вы можаце падставіць цытату ўручную ці скарыстаўшыся ботам.
  40. ↑ Mescher 2016, p. 243—244.
  41. ↑ PMID 15001782 (PubMed)
    Бібліяграфічнае апісанне з'явіцца аўтаматычна праз некаторы час. Вы можаце падставіць цытату ўручную ці скарыстаўшыся ботам.
  42. ↑ PMID 19876394 (PubMed)
    Бібліяграфічнае апісанне з'явіцца аўтаматычна праз некаторы час. Вы можаце падставіць цытату ўручную ці скарыстаўшыся ботам.
  43. ↑ PMID 17384648 (PubMed)
    Бібліяграфічнае апісанне з'явіцца аўтаматычна праз некаторы час. Вы можаце падставіць цытату ўручную ці скарыстаўшыся ботам.
  44. ↑ PMID 17621701 (PubMed)
    Бібліяграфічнае апісанне з'явіцца аўтаматычна праз некаторы час. Вы можаце падставіць цытату ўручную ці скарыстаўшыся ботам.
  45. ↑ PMID 28363210 (PubMed)
    Бібліяграфічнае апісанне з'явіцца аўтаматычна праз некаторы час. Вы можаце падставіць цытату ўручную ці скарыстаўшыся ботам.
  46. ↑ PMID 25547404 (PubMed)
    Бібліяграфічнае апісанне з'явіцца аўтаматычна праз некаторы час. Вы можаце падставіць цытату ўручную ці скарыстаўшыся ботам.
  47. ↑ DOI:10.1038/s41419-018-0846-9
    Вы можаце падставіць цытату уручную ці з дапамогай бота.
  48. ↑ PMID 11517658 (PubMed)
    Бібліяграфічнае апісанне з'явіцца аўтаматычна праз некаторы час. Вы можаце падставіць цытату ўручную ці скарыстаўшыся ботам.
  49. ↑ PMID 15174354 (PubMed)
    Бібліяграфічнае апісанне з'явіцца аўтаматычна праз некаторы час. Вы можаце падставіць цытату ўручную ці скарыстаўшыся ботам.
  50. ↑ PMID 16708848 (PubMed)
    Бібліяграфічнае апісанне з'явіцца аўтаматычна праз некаторы час. Вы можаце падставіць цытату ўручную ці скарыстаўшыся ботам.
  51. ↑ PMID 16708849 (PubMed)
    Бібліяграфічнае апісанне з'явіцца аўтаматычна праз некаторы час. Вы можаце падставіць цытату ўручную ці скарыстаўшыся ботам.
  52. ↑ Руководство по гематологии 2002, с. 90.
  53. ↑ PMID 25374568 (PubMed)
    Бібліяграфічнае апісанне з'явіцца аўтаматычна праз некаторы час. Вы можаце падставіць цытату ўручную ці скарыстаўшыся ботам.
  54. ↑ а б PMID 31160207 (PubMed)
    Бібліяграфічнае апісанне з'явіцца аўтаматычна праз некаторы час. Вы можаце падставіць цытату ўручную ці скарыстаўшыся ботам.
  55. ↑ Справочник MSD: Нейтропения. Архівавана з першакрыніцы 25 лістапада 2020. Праверана 20 верасня 2020.
  56. ↑ PMID 17709921 (PubMed)
    Бібліяграфічнае апісанне з'явіцца аўтаматычна праз некаторы час. Вы можаце падставіць цытату ўручную ці скарыстаўшыся ботам.
  57. ↑ а б Mitchell, Richard Sheppard, Kumar, Vinay, Abbas, Abul K., Fausto, Nelson. Robbins Basic Pathology. Philadelphia: Saunders. ISBN 1-4160-2973-7.{{cite book}}: Папярэджанні CS1: розныя назвы: authors list (спасылка)
  58. ↑ bloodandcancerclinic(недаступная спасылка). Архівавана з першакрыніцы 21 мая 2013. Праверана 10 красавіка 2013.
  59. ↑ OMIM Entry - # 254600 - MYELOPEROXIDASE DEFICIENCY; MPOD. omim.org. Архівавана з першакрыніцы 13 сакавіка 2020. Праверана 17 сакавіка 2020.
  60. ↑ PMID 12223222 (PubMed)
    Бібліяграфічнае апісанне з'явіцца аўтаматычна праз некаторы час. Вы можаце падставіць цытату ўручную ці скарыстаўшыся ботам.
  61. ↑ PMID 29922273 (PubMed)
    Бібліяграфічнае апісанне з'явіцца аўтаматычна праз некаторы час. Вы можаце падставіць цытату ўручную ці скарыстаўшыся ботам.
  62. ↑ PMID 12751000 (PubMed)
    Бібліяграфічнае апісанне з'явіцца аўтаматычна праз некаторы час. Вы можаце падставіць цытату ўручную ці скарыстаўшыся ботам.
  63. ↑ PMID 24899891 (PubMed)
    Бібліяграфічнае апісанне з'явіцца аўтаматычна праз некаторы час. Вы можаце падставіць цытату ўручную ці скарыстаўшыся ботам.
  64. ↑ Kobayashi SD, Malachowa N, DeLeo FR (2018). "Neutrophils and Bacterial Immune Evasion". Journal of Innate Immunity. 10 (5–6): 432–441. doi:10.1159/000487756. PMC 6784029. PMID 29642066.
  65. ↑ Ritter U, Frischknecht F, van Zandbergen G (November 2009). "Are neutrophils important host cells for Leishmania parasites?". Trends in Parasitology. 25 (11): 505–510. doi:10.1016/j.pt.2009.08.003. PMID 19762280.
  66. ↑ а б в г Parker HA, Forrester L, Kaldor CD, Dickerhof N, Hampton MB (2021-12-23). "Antimicrobial Activity of Neutrophils Against Mycobacteria". Frontiers in Immunology. 12: 782495. doi:10.3389/fimmu.2021.782495. PMC 8732375. PMID 35003097.
  67. ↑ а б PMID 27726791 (PubMed)
    Бібліяграфічнае апісанне з'явіцца аўтаматычна праз некаторы час. Вы можаце падставіць цытату ўручную ці скарыстаўшыся ботам.
  68. ↑ PMID 16876776 (PubMed)
    Бібліяграфічнае апісанне з'явіцца аўтаматычна праз некаторы час. Вы можаце падставіць цытату ўручную ці скарыстаўшыся ботам.
  69. ↑ PMID 26982354 (PubMed)
    Бібліяграфічнае апісанне з'явіцца аўтаматычна праз некаторы час. Вы можаце падставіць цытату ўручную ці скарыстаўшыся ботам.
  70. ↑ The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1908, Paul Erlich - Biography. Архівавана з першакрыніцы 14 жніўня 2018. Праверана 20 верасня 2020.

Літаратура

[правіць | правіць зыходнік]
  • Афанасьев Ю. И., Кузнецов С. Л., Юрина Н. А., Котовский Е. Ф. и др. Гистология, цитология и эмбриология. — 6-е изд., перераб. и доп.. — Москва: Медицина, 2004. — 768 с. — ISBN 5-225-04858-7.
  • А. Н. Маянский, А. Н. Галиуллин. Реактивность нейтрофила. — Казань: Изд-во Казан. ун-та, 1984. — 160 с.
  • Руководство по гематологии: в 3 т. / Под ред. А. И. Воробьёва. — Москва: Ньюдиамед, 2002. — Т. 1. — 280 с. — ISBN 5-88107-038-0.
  • Хаитов Р. М. Иммунология: структура и функции иммунной системы. — Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2019. — 328 с. — ISBN 978-5-9704-4962-2.
  • Ярилин А. А. Иммунология. — Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 752 с. — ISBN 978-5-9704-1319-7.
  • Anthony L. Mescher. Junqueira's Basic Histology. — McGraw-Hill Education, 2016. — ISBN 978-0-07-184270-9.
Узята з "https://be.wikipedia.org/w/index.php?title=Нейтрафілы&oldid=4960662"